Синтетические производные ксантона с высокой антикандидозной активностью и положительными значениями индекса микостатической селективности. - Пекинская компания по производству растворителей, ООО

Том 13 научных докладов, номер статьи: 11893 (2023) Цитировать эту статью

477 Доступов

4 Альтметрика

Подробности о метриках

Учитывая нынешний массовый рост числа устойчивых к лекарствам микробных инфекций, а также значительную роль грибковых инфекций в смертности от COVID-19, открытие новых противогрибковых средств чрезвычайно важно. Природные и синтетические ксантоны являются многообещающими производными, хотя лишь в нескольких сообщениях подробно продемонстрирован их противогрибковый механизм действия. Недавно синтезированное нами производное ксантона 44 проявило сильную противогрибковую активность в отношении эталонных и флуконазол-резистентных штаммов C. albicans. Наши результаты показывают, что наиболее активные соединения 42 и 44 не являются субстратами грибных ABC-переносчиков (Cdr1p и Cdr2p) и Mdr1p, основного представителя главного суперсемейства фасилитаторов — эффлюксных насосов — мембранных белков, ответственных за развитие резистентности. Более того, фунгицидный механизм действия снижает вероятность персистирующих или рецидивирующих инфекций и развития резистентности. В этом плане продемонстрированная убийственная активность исследованных производных является их несомненным преимуществом. Новые синтезированные соединения проявляли умеренную цитотоксичность в отношении клеточных линий человека, хотя значение индекса селективности в отношении штаммов, патогенных для человека, оставалось благоприятным. Наши результаты также показывают, что новые синтезированные соединения 42 и 44 с противогрибковой активностью нацелены на активность дрожжевой топоизомеразы II. Таким образом, дальнейшее подтверждение применимости ксантонов в качестве противогрибковых средств весьма ценно.

Грибковые микроорганизмы являются этиологическим фактором тяжелых, часто смертельных инфекционных заболеваний, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом. Число этих пациентов быстро растет не только из-за заболеваний, приводящих к иммунодефициту, таких как СПИД, но и вследствие частого применения методов лечения, влияющих на систему иммунной защиты человека (противораковая терапия цитостатиками, стероидная терапия, использование иммунодепрессанты у пациентов, перенесших трансплантацию). Системные микозы у этих больных вызывают преимущественно дрожжеподобные микроорганизмы рода Candida, особенно Candida albicans и Candida glabrata, а также нитчатые грибы рода Aspergillus1. С другой стороны, многие грибковые микроорганизмы известны как одна из наиболее частых причин внутрибольничных инфекций. C. albicans считается четвертым по популярности этиологическим агентом внутрибольничных инфекций во всем мире. Более того, химиотерапевтические препараты, используемые в клиническом лечении, стали факторами, стимулирующими отбор резистентных клеток. Недавно описанный патоген Candida auris представляет собой новый организм с множественной лекарственной устойчивостью, который представляет глобальную угрозу2. Кроме того, инвазивные грибковые инфекции осложняют клиническое течение COVID-19 и связаны со значительным увеличением смертности, особенно у пациентов в критическом состоянии, поступивших в отделения интенсивной терапии3. Таким образом, учитывая нынешний массовый рост числа устойчивых к лекарствам микробных инфекций, а также значительную роль грибковых инфекций в смертности от COVID-19, открытие новых противогрибковых соединений чрезвычайно важно.

Существует несколько подходов к открытию новых лекарств. Прежде всего, исследователи ищут новые лекарства, воздействующие на старые пути (например, синтез эргостерола)4 или клеточные мембраны5, в то время как другие пытаются найти новые решения. Биосинтез грибных белков, ДНК и других необходимых молекул чрезвычайно важен6,7. Что касается новых целей, наша группа ищет новые препараты, воздействующие на грибковые топоизомеразы. Значительная работа была проделана по изучению структуры и функций топоизомераз I и II у грибов, и результаты показали, что их активность имеет решающее значение для некоторых конкретных штаммов8,9,10. Более того, ингибирование дрожжевой топоизомеразы II привело к противогрибковой активности11,12 и даже позволило преодолеть устойчивость к флуконазолу13,14.

220 °C (EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.99 t, D2O exchang., J = 6.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.31 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.88 (m, 4H), 1.96 (m, 4H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 180.0, 161.2, 150.6, 148.0, 136.8, 134.5, 130.3, 130.2, 129.8, 129.6, 128.3, 127.2, 126.2, 120.6, 113.4, 108.6, 105.5, 54.0, 43.3, 23.5. ( +) ESI QqToF (m/z): Calcd. for C23H22N3O4+: [M + H]+ 401.1605, found 401.1616./p> 220 °C (EtOAc); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.78 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 180.0, 156.1, 154.0, 150.7, 136.8, 134.0, 130.3, 129.8, 129.5, 127.6, 127.5, 126.3, 125.3, 120.9, 114.3, 104.6, 103.4, 60.3, 40.3, 31.5. ( +) ESI QqToF (m/z): Calcd. for C20H16N2O5Na+: [M + Na]+ 387.0951, found 387.0962./p> 220 °C (EtOH-H2O); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, MeOD) δ 8.75 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3, MeOD) δ 180.4, 156.7, 154.5, 151.0, 137.3, 134.4, 130.8, 130.1, 129.9, 128.0, 127.9, 126.7, 125.5, 121.3, 114.6, 105.0, 104.2, 60.4, 45.7. (-) ESI QqToF (m/z): Calcd. for C19H13N2O5−: [M—H]− 349.0830, found 349.0825./p> 220 °C (dec) (EtOAc—n-Hexane); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.87 (s, D2O exchang., 1H), 8.84 (s, 1H), 8.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68–7.61 (m, 1H), 7.58–7.48 (m, 1H), 6.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.49 (brs, 2H), 2.80 (brs, 2H), 2.61 (m, 4H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 179.8, 155.7, 154.0, 150.7, 136.8, 134.0, 130.4, 129.8, 129.4, 127.7, 127.5, 126.2, 125.5, 121.1, 114.3, 104.8, 103.6, 67.2, 56.4, 53.6, 40.2. ( +) ESI QqToF (m/z): Calcd. for C23H22N3O5+: [M + H]+ 420.1554, found 420.1560./p> 220 °C (dec) (EtOAc–n-Hexane); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.83 (t, D2O exchang., J = 4.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.48 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.02–2.74 (m, 10H), 2.57 (s, 3H). 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 180.0, 155.9, 154.2, 151.0, 137.1, 134.2, 130.6, 130.0, 129.7, 127.8, 127.8, 126.5, 125.8, 121.3, 114.5, 105.1, 103.8, 55.7, 54.9, 51.6, 45.3, 40.6. ( +) ESI QqToF (m/z): Calcd. for C24H25N4O4+: [M + H]+ 433.1870, found 433.1870./p>