Усеченное кольцо

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 1639 (2023) Цитировать эту статью

1324 Доступа

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Полный синтез четырех новых монометокси- и гидроксилзамещенных производных дигидронарциклазина с кольцом А позволил идентифицировать 7-гидроксильное производное как мощное и селективное противовирусное средство, нацеленное на SARSCoV-2 и HSV-1. Концентрация этой небольшой молекулы, которая ингибировала инфекцию ВПГ-1 на 50% (IC50), определенная с использованием органоидов органов головного мозга, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPCS), полученных из двух линий iPCS, оценивалась в 0,504 мкМ и 0,209 мкМ. Никакого значительного снижения жизнеспособности органоидов не наблюдалось при концентрациях до 50 мМ. Анализ геномной экспрессии выявил значительное влияние на врожденный иммунитет клетки-хозяина, выявив активацию комплексной реакции на стресс посредством активации киназы PERK, фосфорилирования эукариотического фактора инициации 2α (eIF2α) и IFN типа I, как факторов, усиливающих множественные механизмы защиты хозяина от вируса. инфекционное заболевание. После заражения глаз мышей ВПГ-1 обработка этим соединением резко снизила выделение ВПГ-1 in vivo.

Натуральные продукты продолжают играть центральную роль в открытии лекарств1,2,3,4, и эта традиция подтверждается недавними усилиями по выявлению новых потенциальных возможностей против коронавируса, связанного с SARSCoV-23. Текущие одобренные и исследуемые терапевтические средства представляют собой либо перепрофилированные, либо разработанные средства, нацеленные на ключевые вирусные белки, такие как ингибирование протеазы или РНК-полимеразы4. Алкалоиды, выделенные из различных представителей семейства растений семейства амариллисовых5, обладают широким фармакологическим потенциалом в отношении противораковых6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16, противовирусных17,18,19,20,21, 22 и активность ацетилхолинэстеразы, которую они продемонстрировали. О противовирусной активности нарциклазина (1) и широкого спектра алкалоидов (рис. 1) этого класса сообщалось три десятилетия назад17. Недавно также сообщалось о мощной противовирусной активности 1-дезоксипанкратистатина (2a) и транс-дигидроликорицидина (2b)23 в отношении ДНК-вирусов, таких как герпес (HSV-1, VZV), и РНК-вирусов, включая вирус Зика (ZIKV)19,20,24. Также было показано, что родственный алкалоид ликорин (3) в значительной степени демонстрирует репликацию SARS-ассоциированного коронавируса21. Механизм действия, ответственный за спектр противовирусной активности, наблюдаемый у класса нарциклазинов, не ясен. Ингибирование биосинтеза белка за счет взаимодействия с человеческим эукариотическим фактором элонгации трансляции 1А (eEF1A) ранее предполагалось и недавно рассматривалось22. Активность широкого спектра действия не только против ДНК, но и против РНК-вирусов интригует и может означать активацию механизма защиты хозяина, а не конкретной вирусной мишени. Мы предполагали, что разработка мощного и селективного противовирусного агента послужит ценным биологическим исследованием, необходимым для выяснения ответственных механизмов. Понимание этого механизма стало приоритетом, поскольку его активация может обеспечить надежную защиту, независимую от быстро мутирующих вирусных белков, таких как наблюдаемый в SARSCoV2.

(A) Структура природных компонентов амариллидовых, обладающих мощной противовирусной активностью, нарциклазина (1), 1-дезоксипанкратистатина (транс-дигидронарциклазина) (2a), транс-дигидроликорицидина (2b), ликорина (3) и неактивного синтетического аналога 10b-аза ( 4). (B) Новые аналоги транс-дигидронарциклазина 5–8 и предлагаемый ретросинтез через производное циклогексана 9, которое может быть получено из производного коричного альдегида 10 и азидоацетона 11.

Здесь мы описываем асимметричный синтез четырех новых аналогов дигидронарциклазина с монозамещенными C9-OMe (5), C9-OH (6), C7-OMe (7) и C7-OH (8), содержащими полностью функционализированное кольцо-С (рис. 2). Первоначальные исследования противовирусной активности привели к идентификации 7-гидроксильного аналога 8 как структурно минимального аналога, демонстрирующего противовирусную активность в отношении ВПГ-1. Также было обнаружено, что соединение 8 проявляет сильную и селективную противовирусную активность в отношении коронавируса SARSCoV-2. Мы сообщаем о первоначальных данных о биологической мишени и механизме действия соединения 8, согласующихся с активностью, наблюдаемой как против ДНК-, так и РНК-вирусов. Мы демонстрируем, что соединение 8 активирует эукариотическую интегрированную реакцию на стресс (ISR) и возникающую в результате сигнальную сеть, вызывая аутофагию. Соединение 8 также активирует сигнальный путь сиртуина, активируя врожденный иммунитет. Повышение регуляции этой синергической противовирусной защиты в клетке-хозяине объясняет наблюдаемую противовирусную активность широкого спектра. Важно отметить, что эти процессы не зависят от взаимодействий с сильно мутабельными вирусными структурными белками и неструктурными мишенями, такими как протеазы, поэтому соединение 8 представляет собой важный путь к созданию стабильного противовирусного агента широкого спектра действия. Соединение 8 также продемонстрировало сильную активность против HSV-1 in vivo на мышиной модели.