Новые проапоптотические химиотерапевтические средства на основе хинолонов

Том 13 научных отчетов, номер статьи: 11346 (2023) Цитировать эту статью

567 Доступов

Подробности о метриках

В текущем исследовании мы разработали и синтезировали серию новых производных хинолина 10a-p в качестве антипролиферативных агентов, нацеленных на рак посредством ингибирования VEGFR-2. Предварительный молекулярный докинг для оценки взаимодействия разработанных производных с сайтом связывания VEGFR-2 (код PDB: 4ASD) показал позы связывания и взаимодействия, сравнимые с сорафенибом. Синтезированные соединения проявляли ингибирующую активность VEGFR-2 с IC50 в диапазоне от 36 нМ до 2,23 мкМ по сравнению с сорафенибом (IC50 = 45 нМ), где производное 10i было наиболее эффективным. Кроме того, синтезированные производные были оценены in vitro на их цитотоксическую активность в отношении линии раковых клеток HepG2. Семь соединений 10a, 10c, 10d, 10e, 10i, 10n и 10o (IC50 = 4,60, 4,14, 1,07, 0,88, 1,60, 2,88 и 2,76 мкМ соответственно) проявляли лучшую антипролиферативную активность, чем сорафениб (IC50 = 8,38 мкМ). Соединение 10i тестировали на линии нормальных клеток трансформированного эпителия печени человека-2 (THLE-2) для оценки его селективной цитотоксичности. Кроме того, 10i, как мощный представитель этой серии, был проанализирован на предмет его апоптотической активности и влияния на кинетику клеточного цикла на HepG2, его влияния на экспрессию гена VEGFR-2 и экспрессию белка маркеров апоптоза Caspase-7 и Bax. . Было доказано, что соединение 10i играет потенциальную роль в апоптозе, вызывая значительное увеличение ранних и поздних квартилей апоптоза, значительную активность в повышении относительной экспрессии белка Bax и каспазы-7 и значительное снижение экспрессии гена VEGFR-2. В совокупности полученные результаты указывают на то, что соединение 10i имеет многообещающий потенциал в качестве ведущего соединения для разработки новых противораковых агентов.

Рак считается второй причиной смертности во всем мире1. Поиск новых противораковых лекарств по-прежнему остается востребованным во всем мире. Некоторые противораковые препараты используются, несмотря на их побочные эффекты и возникающую резистентность. Необходимость разработки новых агентов, обладающих большей эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов, можно изучить путем нацеливания на киназы, поскольку они в разной степени сверхэкспрессируются при различных типах рака. Одной из таких важных киназ является рецептор фактора роста эндотелия сосудов-2 (VEGFR-2), поскольку он играет важную роль в ангиогенезе, процессе формирования новых кровеносных сосудов, используемых для доставки кислорода и питательных веществ в клетки, что является жизненно важным шагом, необходимым для для роста рака и метастазирования2. Этот процесс широко наблюдается в большинстве солидных опухолей из-за значительно более высокого потребления ими глюкозы, кислорода, а также других питательных веществ из-за их быстрого роста по сравнению с нормальными тканями3. Сообщается, что ингибирование опухолевого ангиогенеза усиливает эффект других терапевтических вариантов, таких как химиотерапия и лучевая терапия, что позволяет предположить, что агенты, действующие на VEGF или его рецепторы, можно назначать одновременно с традиционной терапией для достижения максимальной эффективности4. Несмотря на то, что существует несколько низкомолекулярных ингибиторов киназы VEGFR-2, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для клинического использования, существует ряд проблем, ограничивающих их использование, таких как лекарственная устойчивость и побочные эффекты (сердечно-сосудистые, гиперпаратиреоз и повреждение почек). 5,6. Следовательно, поиск новых ингибиторов с удовлетворительными результатами по-прежнему пользуется большим спросом.

Хинолиновая кольцевая система уже давно считается универсальным ядром при разработке биологически активных агентов, поскольку многие производные хинолина проявляют различную фармакологическую активность, в том числе антибактериальную7, противогрибковую8, антипсихотическую9, противомалярийную10, местную анестезирующую11 и противораковую12.

Кроме того, было обнаружено, что фрагмент биарилмочевины широко используется в качестве ключевого структурного фрагмента, особенно в ингибиторах киназы типа II, для связывания посредством водородных связей и гидрофобного взаимодействия. Он также служит линкером между шарнирно-связывающим фрагментом и липофильной частью молекулы, которая помещается в гидрофобный карман, присутствующий в неактивной форме протеинкиназ (выходной карман DFG). Сообщалось, что линкер мочевины взаимодействует с двумя консервативными остатками: глутаминовой кислотой, присутствующей в αC-спирали, в дополнение к аспарагиновой кислоте в мотиве DFG. Таким образом, несколько соединений, содержащих биарилмочевину, были синтезированы и последовательно одобрены в качестве ингибиторов VEGFR-2, такие как сорафениб, линифаниб и тивозаниб (рис. 1)13,14. Эти препараты классифицируются как ингибиторы типа II, поскольку они нацелены на белок в конформации DFG-out, где гетероароматический каркас занимает адениновый карман и взаимодействует с шарнирной областью, в то время как фрагмент биарилмочевины ориентирован так, чтобы поместиться в гидрофобный карман вблизи сайт связывания АТФ и остаток привратника, который образовался при смещении петли DFG14. Сообщается, что линкер мочевины этих ингибиторов участвует в ключевых взаимодействиях Н-связей с аминокислотами Glu885 и Asp104612,15.