Компьютерное моделирование и синтез пиридиновых вариантов бензоила

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 12236 (2023) Цитировать эту статью

378 Доступов

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Глиобластомы — это высокоагрессивные опухоли головного мозга, возможности лечения которых весьма ограничены. В поисках новых препаратов против глиобластомы мы сосредоточились на конкретных структурных модификациях структуры бензоилфеноксиацетамида (BPA), присутствующей в обычном гиполипидемическом препарате фенофибрате и в нашем первом прототипе препарата для лечения глиобластомы PP1. Здесь мы предлагаем обширный вычислительный анализ для улучшения выбора наиболее эффективных кандидатов на лекарства от глиобластомы. Первоначально было проанализировано более 100 структурных вариаций BPA и их физико-химические свойства, такие как растворимость в воде (- logS), расчетный коэффициент распределения (ClogP), вероятность пересечения ГЭБ (BBB_SCORE), вероятность проникновения в ЦНС (CNS-MPO) и рассчитанная кардиотоксичность. (hERG). Такой комплексный подход позволил нам выбрать пиридиновые варианты БФА, которые демонстрируют улучшенное проникновение ГЭБ, водорастворимость и низкую кардиотоксичность. Здесь были синтезированы и проанализированы в культуре клеток 24 лучших соединения. Шесть из них продемонстрировали токсичность глиобластомы с IC50 в диапазоне от 0,59 до 3,24 мкМ. Важно отметить, что одно из соединений, HR68, накапливалось в ткани опухоли головного мозга в концентрации 3,7 ± 0,5 мкМ, что более чем в три раза превышает IC50 его глиобластомы (1,17 мкМ).

Глиобластомы являются наиболее агрессивными новообразованиями головного мозга с удручающе низкой 5-летней выживаемостью пациентов — менее 5%1. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), глиальные опухоли классифицируются на степень I и степень II (глиомы низкой степени злокачественности), степень III (анапластическая) и степень IV (глиобластома)2. Современные стандарты лечения включают максимальную хирургическую резекцию с последующей лучевой терапией плюс сопутствующее и поддерживающее лечение темозоломидом (ТМЗ)3. Кроме того, в глиобластомах обнаружено большое разнообразие различных генетических и эпигенетических модификаций, среди которых наиболее распространенными являются мутации p53, EGFR, PTEN и IDH4,5,6,7,8,9. Тем не менее, эти проверенные молекулярные мишени, а также иммунотерапия, включая ингибиторы иммунных контрольных точек10, противоопухолевые вакцины11 и терапию Т-клетками химерного антигенного рецептора (CAR T)12, были тщательно изучены, но не смогли значительно улучшить терапевтический результат у пациентов с глиобластомой.

Существует несколько причин, по которым трудно разработать более эффективные методы лечения глиобластомы: (1) Глиобластомы характеризуются множеством нарушенных путей, которые невозможно блокировать одновременно с помощью одной терапии13: (2) Глиобластомы представляют собой высокоинфильтрирующие и гетерогенные опухоли, которые очень трудно поддаются лечению. удалить путем хирургической резекции без ущерба для функции окружающих областей мозга14; (3) Диагностика глиобластом на ранних стадиях затруднена, поэтому при диагностике часто выявляются крупные, сильно инфильтрирующие и васкуляризированные опухоли15; (4) Использование сингенных моделей на грызунах и моделей, полученных от пациентов, обычно используется для оптимизации клинических протоколов. Одна из основных проблем заключается в том, что эти экспериментальные опухоли обычно примерно в 103–104 меньше реальных опухолей у людей. Таким образом, данные экспериментов по доставке лекарств, удержанию лекарств и проникновению в ткани, полученные на этих моделях мелких животных, трудно экстраполировать на пациентов с глиобластомой16; и, наконец, (5) Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) предотвращает попадание большинства противораковых препаратов в области опухоли в клинически значимых концентрациях, а современные методы усиления проникновения ГЭБ не очень эффективны для пациентов с глиобластомой17.

Одним из препаратов, который легко проникает через ГЭБ, является темозоломид (ТМЗ). При пероральном приеме максимальная концентрация ТМЗ в плазме может быть достигнута примерно через час, а период полувыведения составляет примерно 1,8 часа. Важно отметить, что эффективность проникновения ТМЗ в центральную нервную систему (ЦНС) по экспериментальным оценкам составляет около 20% от уровня в плазме. Это важно, поскольку применение этой оценки для расчета logBB (распределение в мозгу и крови)18 дает значение -0,7, что указывает на высокую способность соединения пересекать BBB. Несмотря на эти положительные особенности, у пациентов с глиобластомой, получавших лечение TMZ, развивается TMZ-резистентность, и рецидивирующие опухоли практически неизлечимы19.