Разработка новых широких

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 4104 (2023) Цитировать эту статью

1221 Доступов

1 Цитаты

95 Альтметрика

Подробности о метриках

Устойчивость бактерий к антибиотикам является серьезной глобальной проблемой здравоохранения. За последние десятилетия для клинического применения было доступно очень мало новых противомикробных препаратов и методов лечения, несмотря на растущую потребность. Антимикробные пептиды интенсивно изучались, многие из которых показали большие перспективы in vitro. Ранее мы продемонстрировали, что бактериоцин Плантарицин NC8 αβ (PLNC8 αβ) из Lactobacillus plantarum эффективно ингибирует виды Staphylococcus и практически не проявляет цитотоксичности в отношении кератиноцитов человека. Однако из-за ограничений в ингибировании грамотрицательных видов целью настоящего исследования была идентификация новых антимикробных пептидомиметических соединений с расширенным спектром активности, полученных из β-пептида PLNC8 αβ. Мы рационально разработали и синтезировали небольшую библиотеку липопептидов со значительно улучшенной антимикробной активностью в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, включая возбудителей ESKAPE. Липопептиды состоят из 16 аминокислот с концевой цепью жирных кислот и собираются в мицеллы, которые эффективно ингибируют и убивают бактерии, проникая в их клеточные мембраны. Они демонстрируют низкую гемолитическую активность, а липосомальные модельные системы дополнительно подтверждают селективность в отношении бактериальных липидных мембран. Комбинация липопептидов с различными антибиотиками усиливала эффекты синергическим или аддитивным образом. Наши данные показывают, что новые липопептиды перспективны в качестве будущих антимикробных агентов, однако необходимы дополнительные эксперименты с использованием соответствующих моделей животных для дальнейшего подтверждения их эффективности in vivo.

Антибиотики являются наиболее эффективным средством лечения бактериальных инфекций как грамположительных, так и грамотрицательных видов. Многие виды являются условно-патогенными микроорганизмами, которые могут вызывать у человека тяжелые инфекции в связи с хроническими ранами и медицинскими устройствами, например, катетерами и протезными имплантатами1. Эти бактериальные скопления являются основой персистирующих инфекций, которые, как правило, трудно поддаются лечению, что увеличивает риск бактериальной диссеминации и развития системных осложнений2,3. Кроме того, учитывая постепенное увеличение устойчивости к антибиотикам, лечение может стать еще более трудным, поскольку доступные варианты становятся все более ограниченными4. Следовательно, срочно необходимы новые подходы и инновационные альтернативные методы лечения бактериальных инфекций. Антимикробные пептиды (АМП) представляют собой один из наиболее многообещающих классов противомикробных веществ и богатый источник для разработки новых высокоэффективных терапевтических средств5,6.

Поскольку антибиотики становятся менее эффективными, АМП стали привлекательными кандидатами в медицине благодаря своим противомикробным свойствам. Многие АМП обладают низкой токсичностью по отношению к эукариотическим клеткам и активностью в отношении патогенных бактерий, приобретших устойчивость к антибиотикам5,7. Эти пептиды обычно состоят из коротких последовательностей (<100 аминокислот) без упорядоченной вторичной структуры в растворе. Они, как правило, очень термостабильны, переносят изменения pH и проявляют бактерицидную активность в отношении широкого спектра микробов8,9,10,11. Бактериоцины представляют собой гетерогенную группу АМП, продуцируемых несколькими разными бактериями. Они могут быть как узкого, так и широкого спектра действия, а некоторые бактериоцины обладают мощной антибактериальной активностью и низкой токсичностью для клеток животных5. Ранее мы показали, что бактериоцин PLNC8 αβ проницаемо для грамотрицательного патогена ротовой полости Porphyromonas gingivalis и ингибирует его цитотоксическое и иммуномодулирующее действие на клетки человека12,13. Кроме того, недавно мы показали, что PLNC8 αβ наиболее эффективен в отношении бактерий рода Staphylococcus, в том числе штаммов, приобретших устойчивость к антибиотикам, и в несколько раз усиливает активность различных антибиотиков14.