Разработка многоцелевого антигена на основе кумарина

Том 13 научных отчетов, номер статьи: 13370 (2023) Цитировать эту статью

312 Доступов

Подробности о метриках

Новая серия 7-замещенных кумариновых каркасов, содержащих фрагмент метилового эфира в положении C4, была синтезирована и протестирована на предмет их антипролиферативной активности in vitro против клеточных линий рака молочной железы MCF-7 и MDA-MB-231 с использованием доксорубицина (DOX). в качестве ссылки. Соединения 2 и 8 проявили заметную селективность в отношении MCF-7 с IC50 = 6,0 и 5,8 мкМ соответственно по сравнению с DOX с IC50 = 5,6 мкМ. Соединения 10, 12 и 14 проявляли значительную селективность в отношении эстроген-негативных клеток с IC50 = 2,3, 3,5 и 1,9 мкМ соответственно) по сравнению с DOX с (IC50 = 7,3 мкМ). Наиболее многообещающие соединения были протестированы в качестве ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста и ферментов ароматазы (ARO) с использованием эрлотиниба и эксеместана (EXM) в качестве стандартов соответственно. Результаты показали, что соединение 8 проявляло наибольшую ингибирующую активность (94,73% эффективности EXM), тогда как соединения 10 и 12 демонстрировали 97,67% и 81,92% эффективности эрлотиниба соответственно. Дальнейшие исследования показали, что многообещающие кандидаты 8, 10 и 12 вызывают остановку клеточного цикла на фазах G0–G1 и S и индуцируют апоптоз. Механистический путь был подтвержден повышением соотношения каспаз-9 и Bax/Bcl-2. Также был выполнен ряд методов in silico, включая стыковку, скрининг биодоступности ADMET и исследование QSAR.

Одной из основных причин смертности от рака у женщин является рак молочной железы (РМЖ), второй по распространенности вид рака1. Около 75% случаев рака молочной железы вызвано рецептором эстрогена (ER)2.

Подавление биосинтеза эстрогенов является одним из эффективных подходов гормонозависимой терапии РМЖ у женщин в постменопаузе3. Фермент ароматаза (ARO) является одним из ферментативных механизмов, которые могут регулировать повышенный уровень эстрогена, обнаруженный в клетках BC. Экземестан (EXM) (Ia) входит в число известных мощных ингибиторов ароматазы (AI)4.

С другой стороны, наиболее часто сверхэкспрессируемыми рецепторами в клетках РМЖ являются тирозинкиназные рецепторы (TKR), например, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR)5. Таким образом, воздействие на эти рецепторы является многообещающим способом разработки новых противораковых препаратов. В этом контексте первым зарегистрированным ингибитором EGFR, высоко экспрессируемым при различных формах рака, является эрлотиниб (Ib)6,7.

Более того, воздействие на различные пути апоптоза также является эффективным подходом для лечения всех типов рака8,9. Любая стадия пути может быть нацелена на лечение рака10.

В свете вышеизложенной информации крайне важна разработка и синтез новых противораковых кандидатов с повышенной селективностью. Разнообразные биологические характеристики кумаринсодержащих препаратов, особенно противораковая активность, вызвали большой интерес11,12,13. Исследования биологических свойств кумаринов показали, что они могут воздействовать на несколько путей развития рака, включая ингибирование ароматазы, ингибирование киназы, остановку клеточного цикла и подавление ангиогенеза14,15.

Изучение структур EXM (Ia)16,17 и эрлотиниба (Ib)18 (рис. 1а) предоставило важную структурную информацию, которая помогла нам в рациональном создании новых мощных ингибиторов ARO/EGFR.

(а) Основные структурные особенности EXM (Ia) и эрлотиниба (Ib). (б) Схема конструкции с заявленными производными кумарина как мощным средством против рака молочной железы.

Важно отметить, что различные противораковые кандидаты на основе скелетов кумарина (II-VII) и их структурных характеристик были выбраны в качестве основного фармакофора при разработке многоцелевых анти-BC19,20,21,22,23. В этой работе молекулярный дизайн в основном основывался на двух стратегиях:

В первой стратегии, основываясь на предыдущих данных, мы выбрали EXM (Ia) и эрлотиниб (Ib) в качестве ведущих соединений против BC (рис. 1a). Во-вторых, структурная оптимизация соединений свинца за счет следующего (рис. 1б):

Планарный кумариновый (1,2-бензопироновый) каркас представляет собой биоизостер хиназолинового каркаса в эрлотинибе и ядре тетрагидронафталин-1,7-диона в EXM. Такой скелет будет необходим для противораковой активности24,25.